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Metodi di farmacovigilanza

 

Il principale obiettivo della farmacovigilanza consiste nell’ individuare eventi clinici avversi legati all’impiego dei farmaci. La segnalazione di tali eventi diventa quindi un “segnale”. Secondo l’OMS il “segnale” in farmacovigilanza è “un’informazione riferita su una possibile relazione causale tra un evento avverso e un farmaco, relazione che sia ignota o precedentemente documentata in modo incompleto”.

I metodi di farmacovigilanza possono essere suddivisi in:

  • Sorveglianza Passiva
  • Segnalazione Stimolata
  • Sorveglianza Attiva
  • Studi osservazionali comparativi
  • Studi clinici
  • Studi descrittivi

Sorveglianza Passiva

La sorveglianza passiva post-marketing include il sistema di segnalazione spontanea, più frequente, ed i case series.

-                Segnalazione spontanea

Una segnalazione spontanea è una comunicazione non sollecitata da parte di un professionista sanitario o consumatore ad un’autorità regolatoria in cui si riporta un evento che egli sospetta essere dipendente dal farmaco.

Obiettivo della farmacovigilanza, e in particolare della segnalazione spontanea, è quello di identificare segnali. Generalmente è necessaria più di una segnalazione per generare un segnale, in funzione della gravità dell’evento e della qualità di quanto segnalato.

Un singolo case report o un piccolo gruppo di segnalazioni possono costituire un segnale, soprattutto quando riportano casi ben documentati, con rechallenge positivo o si riferiscono a reazioni avverse gravi, ma rare, che con alta probabilità sono collegate all'uso di farmaci. Si parla in questi casi di Designated Medical Events(DMEs). La sindrome di Stevens-Johnson o la torsione di punta sono esempi di questi eventi.

Nella ricerca dei segnali è fondamentale un’accurata analisi del causality assessment sulle segnalazioni ricevute. L’alto numero delle segnalazioni ricevute rende però necessario associare a questa analisi qualitativa un’analisi di tipo quantitativo che sia in grado di identificare eventi avversi associati più frequentemente ad alcuni farmaci rispetto ad altri. L’analisi quantitativa cerca di identificare una disproporzione, una situazione nella quale un certo evento è segnalato più frequentemente dell’atteso.

In questo approccio i database di segnalazione spontanea vengono analizzati con tecniche di data mining che cercano di applicare algoritmi di ricerca efficaci nel selezionare coppie farmaco-evento che possano essere confermate come segnali che dovranno comunque essere validati attraverso metodiche qualitative.

Se la validazione conferma il segnale, le autorità preposte alla sicurezza dei farmaci valutano se è necessario un intervento. In Italia l’analisi dei segnali sui dati della segnalazione spontanea viene condotta periodicamente dall’AIFA in collaborazione con i Centri Regionali di Farmacovigilanza.

La segnalazione spontanea è una metodica semplice e poco costosa, che consente di vagliare l’intera popolazione di assistiti di una nazione, quindi utile per rilevare ADR rare.

I limiti sono correlati alla soggettività del segnalatore che può non segnalare (under reporting) o compilare in modo errato o incompleto la scheda di segnalazione.

 

-          Case Series

Permettono di identificare nuovi casi clinicamente rilevanti poiché racchiudono l’esperienza e le caratteristiche di un singolo paziente o di un gruppo di paziente con stessa diagnosi.

Segnalazione Stimolata

Raccoglie tutti i metodi finalizzati ad incoraggiare e facilitare le segnalazioni. Solitamente è tempo limitata ed utilizzata per i nuovi farmaci. Tra i metodi fanno parte le segnalazioni on-line di eventi avversi ed i progetti di farmacovigilanza attiva che presuppone una stimolazione sistematica di operatori sanitari e cittadini.

Sorveglianza attiva

La sorveglianza attiva tramite un processo pre-strutturato ha il compito di accertare completamente tutte le ADR. In questa metodica rientrano:

-          Siti sentinella

Per concretizzare la sorveglianza attiva si possono revisionare cartelle cliniche o intervistare pazienti e/o medici in siti sentinella, in modo da avere una completezza ed una accuratezza di dati che possono provenire anche da una specifica sottoclasse di pazienti.

Tra i limiti dei siti sentinella vi sono i problemi legati al bias di selezione, l’esiguo numero di pazienti ed i costi elevati. La sorveglianza attiva risulterà più efficiente all’interno di ambienti istituzionali, quali ad esempio ospedali e case di cura, che possono essere muniti di una struttura dedicata alla segnalazione e dove determinati farmaci possono essere usati più frequentemente.

-          Drug Event Monitoring (monitoraggio intensivo)

In questo metodo, per l’identificazione del paziente, si usufruisce di dati di prescrizione elettronici o sistemi automatizzati delle strutture sanitarie. Inoltre, attraverso un questionario spedito al paziente o al medico prescrittore si possono approfondire gli esiti dell’evento. Tra i limiti del monitoraggio intensivo rientrano la garanzia di privacy del paziente e le basse percentuali di risposta da parte di medici e pazienti.  

-          Registri

Un registro è una lista di pazienti con caratteristiche comuni. Nel caso in cui la caratteristica è una patologia, si parla di registro di patologia che aiuta la raccolta di dati sull’assunzione dei farmaci e di altri fattori associati alla condizione clinica.

Nel caso in cui la caratteristica comune è una specifica esposizione, si parla di registro di farmaco in cui sono presenti le popolazioni esposte ai farmaci d’interesse al fine di verificare un eventuale effetto speciale di un farmaco su questo gruppo di pazienti. Attraverso l’uso di questionari standardizzati si possono seguire i pazienti inclusi in questi registri ed inserirli in uno studio di coorte.

Studi Osservazionali Comparativi

Gli studi osservazionali comparativi sono così definiti perché “osservano” la pratica clinica ma non intervengono sulla terapia farmacologica cui sono sottoposti i pazienti.

Tra gli studi osservazionali comparitivi vi sono:

-          Studi di coorte (studi prospettici)

All’interno di questo studio, una popolazione a rischio per patologia/evento avverso è seguita nel tempo per valutare l’insorgenza della patologia o dell’evento avverso. La popolazione è suddivisa in due gruppi, l’uno raccoglie i pazienti esposti alla presunta causa dell’evento avverso e l’altro i pazienti non esposti. Nel tempo, i pazienti verranno poi suddivisi in ammalati o sani. Per entrambi i gruppi verrà poi calcolato il tasso d’incidenza ed il rischio relativo, il primo quantifica il numero di pazienti che hanno sviluppato l’evento avverso in quel periodo di tempo e rappresenta il rischio (nonchè la probabilità) che ha un individuo di sviluppare la malattia in quel determinato periodo di tempo, con quel determinato farmaco. Dal rapporto delle incidenze dei due gruppi di pazienti risulterà il “rischio relativo” o “risk ratio”, misura della forza della associazione tra il farmaco, possibile causa dell’evento avverso e l’evento avverso stesso. I limiti in questo caso includono il difficile reclutamento di pazienti esposti al farmaco d’interesse e lo studio di eventi molto rari.

-          Studi cross sectional

Gli studi cross sectional raccolgono dati di una popolazione di pazienti in un determinato istante o intervallo di tempo, senza valutare l’esposizione o lo stato di patologia. Queste tipologie di studio sono utilizzate principalmente per raccogliere dati per indagini farmacoepidemiologiche, per verificare la

nel tempo, principale limite di questo studio è che non può identificare la relazione temporale tra l’esposizione e l’esito.

Gli studi di coorte possono anche essere retrospettivi, se utilizzano coorti storiche.

-          Studi caso controllo (studi retrospettivi)

Negli studi retrospettivi vengono raccolti i cosiddetti “casi”, ossia gli individui che presentano/ hanno presentato l’evento avverso in studio ed i controlli, pazienti che non hanno verificato l’evento di interesse. L’obiettivo è stabilire se esista una associazione tra un farmaco (o farmaci) ed uno specifico evento avverso raro. Utilizzando l’odds ratio si può confrontare lo stato d’esposizione al farmaco dei due gruppi; l’odds ratio misura la forza di associazione tra il farmaco sospetto e la reazione avversa stessa e si calcola tramite rapporti (odds) fra le frequenze osservate. Gli “odds” si possono definire come “probabilità a favore” e corrispondono al rapporto tra in numero di volte in cui l’evento si verifica (o si è verificato) ed il numero di volte in cui l’evento non si verifica (o non si è verificato).


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