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Definizione e classificazione delle ADR

Circa trenta anni fa, l’OMS ha elaborato la prima definizione di reazione avversa ai farmaci definendola "una risposta ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avviene a dosi che normalmente sono usate nell'uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia o che insorga a seguito di modificazioni dello stato fisiologico”.

Con la legislazione del 2010 è stata cambiata la definizione di reazione avversa, intesa ora come “Effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale”. Ciò comporta un allargamento dell’ambito di applicazione della segnalazione spontanea, per cui potranno essere oggetto di segnalazione anche le reazioni avverse derivanti da errore terapeutico, abuso, misuso, uso off- label, sovradosaggio ed esposizione professionale. Nell’ambito della documentazione collegata alla nuova Normativa (GVP Annex I - Definitions) vengono definiti i seguenti termini:

Overdose: si intende la somministrazione di una quantità di medicinale, assunta singolarmente o cumulativamente, superiore alla massima dose raccomandata secondo le informazioni autorizzate del prodotto.

Uso off-label: si riferisce a impieghi del medicinale usato intenzionalmente per finalità mediche non in accordo con le condizioni di autorizzazione.

Misuso: si riferisce a situazioni in cui il medicinale è usato intenzionalmente ed in modo inappropriato non in accordo con le condizioni di autorizzazione.

Abuso: si riferisce ad un intenzionale uso eccessivo del medicinale, sporadico o persistente, accompagnato da effetti dannosi fisici o psicologici.

Esposizione occupazionale: si riferisce all'esposizione ad un medicinale come risultato di un impiego professionale o non professionale.

In base a tali definizioni e tenendo conto del fatto che nella stessa GVP modulo VI Rev 2 viene anche precisato che l'errore terapeutico si riferisce a situazioni non intenzionali, appare chiaro che la presenza/assenza di intenzionalità permette di distinguere tra misuso ed errore, almeno da un punto di vista teorico mentre da un punto di vista pratico questa distinzione può essere più complicata.

Le LG AIFA chiariscono che:

-          L'errore terapeutico si riferisce a situazioni non intenzionali: la presenza/assenza di intenzionalità permette di distinguere tra misuso ed errore, almeno da un punto di vista teorico: il misuso si riferisce a situazioni in cui il medicinale è usato intenzionalmente ed in modo inappropriato non in accordo con le condizioni di autorizzazione;

-           l’abuso si riferisce ad un intenzionale uso eccessivo del medicinale, sporadico o persistente, accompagnato da effetti dannosi fisici o psicologici;

-            l’overdose non è intenzionale;

-          off-label riguarda l’uso del prodotto non in accordo con l’impiego autorizzato, non solo nelle indicazioni terapeutiche, ma anche nella via di somministrazione e nella posologia.

NOTA: Non possono essere considerati off-label i medicinali inseriti nell’elenco della legge n. 648/96 poiché questa autorizza l'erogabilità del farmaco da parte del SSN quando non vi è alternativa terapeutica valida (medicinali innovativi in commercio in altri Stati ma non sul territorio nazionale; medicinali ancora non autorizzati ma sottoposti a Sperimentazione clinica; medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata).

 

IMPORTANTE: Non vanno segnalati i casi di sovradosaggio, interazioni tra farmaci, abuso, misuso, uso off label che non hanno provocato una reazione avversa.

 

Rawlins e Thompson hanno fornito una classificazione delle ADR (Adverse Drug Reactions) catalogandole e distinguendole con le lettere dell’alfabeto in reazioni di tipo A, B, C, D, E, F.

·         Le reazioni di tipo A (Augmented) sono le più frequenti ed evitabili utilizzando dosaggi appropriati di farmaco o attraverso la sospensione dello stesso, poiché dose dipendenti. Solitamente sono note prima dell’immissione in commercio, collegate al meccanismo d’azione del farmaco e raramente si tratta di reazioni fatali.

·         Le reazioni di tipo B (Bizzarre) non sono correlate alla dose. Imprevedibili ed inaspettate, spesso coinvolgono il sistema immunitario (reazioni allergiche). In tal caso è necessaria la sospensione del farmaco ed evitarne somministrazioni future.

·         Le reazioni di tipo C (Chronic) sono correlate alla dose, al tempo di somministrazione ed alla dose cumulativa del farmaco. Tali reazioni risultano non comuni e spesso intrattabili ma, una volta note, possono essere prevenute.

·         Le reazioni di tipo D (Delayed) si manifestano dopo un arco temporale più o meno prolungato dalla sospensione del farmaco. Normalmente dose-dipendenti e rare.

·         Le reazioni di tipo E (End of use) sono reazioni rare che si verificano in seguito alla sospensione del farmaco, risolvibili attraverso la risomministrazione del farmaco e successiva sospensione graduale.

·         Le reazioni di tipo F (Failure) sono reazioni comuni da insuccesso terapeutico, spesso legato all’interazione tra farmaci.

 

La classificazione delle ADR basata sul decorso temporale non tiene conto della suscettibilità individuale del paziente. Aronson e Fermer hanno proposto, quindi, un’ulteriore classificazione, nota come DoTS, definita tridimensionale, che considera per ogni ADR:

 

DOSE-DIPENDENZA (Do)

SOVRATERAPEUTICHE (effetti tossici)

TERAPEUTICHE STANDARD (effetti collaterali)

SUBTERAPEUTICHE IN PAZIENTI SUSCETTIBILI (reazioni di ipersensibilità)

TEMPO DI INSORGENZA DELLA REAZIONE (T)

TEMPO-INDIPENDENTI (insorgono in qualsiasi momento del trattamento, indipendentemente dalla sua durata)

TEMPO-DIPENDENTI (dipendono dalla cinetica del farmaco e possono essere: rapide, da prima dose, precoci, intermedie, tardive e ritardate)

SUSCETTIBILITA' DEL PAZIENTE (S)

Le cui cause sono: GENETICHE, ETA', SESSO, ALTERAZIONI FISIOLOGICHE, FATTORI ESOGENI, PATOLOGIE

                                Aronson e Fermer (BMJ, 2003)

Da questa ulteriore classificazione deriva che:

Dose-dipendenza (Do):

·         È erroneo definire le ADR di tipo B dose-indipendenti e sarebbe preferibile suddividerle in base alla dose (vedi tabella)

Tempo di insorgenza della reazione (T):

·         Reazioni tempo-indipendenti

Si verificano come effetto farmaceutico, quando dose e/o biodisponibilità vengono alterate (caso in cui viene modificata la formulazione farmaceutica dello stesso principio attivo); oppure come effetto farmacocinetico quando viene modificata la concentrazione del farmaco nel sito d’azione; oppure come effetto farmacodinamico, quando l’effetto farmacologico risulta alterato, senza variazione della concentrazione.

·         Reazioni tempo-dipendenti

 

1.       Rapide. Si verificano solo in seguito a somministrazione troppo rapida del farmaco.

2.       Da prima dose. Insorgono dopo la prima dose del trattamento e non necessariamente in seguito a successive somministrazioni.

3.       Precoci. Si rivelano all’inizio del trattamento e rappresentano le reazioni verso cui il paziente sviluppa tolleranza.

4.       Intermedie. Si verificano dopo un certo tempo, in caso contrario presentano scarso o nessun rischio di insorgenza tardiva.

5.       Tardive. Raramente si verificano all’inizio del trattamento, ma in seguito ad esposizione ripetuta o continuata il rischio può aumentare. Rientrano in questa categoria anche quelle che si verificano in caso di interruzione di una terapia o riduzione della dose dopo un trattamento prolungato.

6.       Ritardate. Insorgono un certo tempo dopo l’esposizione.

 

Suscettibilità(S):

All’interno di una popolazione esposta, i rischi di ADR sono differenti fra i soggetti e si presenterà in soggetti che risulteranno sensibili mentre sarà assente in altri. In altri casi la sensibilità segue un andamento di distribuzione continua (per esempio aumento della suscettibilità con un aumento del danno della funzionalità renale). Le cause di alterata sensibilità ai farmaci che sviluppano ADR sono molte e tante non sono ancora conosciute.

Un’applicazione della classificazione precedentemente descritta è stata fornita dagli stessi autori Aronson e Fermer: Osteoporosi da corticosteroidi è collaterale per la dose (Do), tardiva in base al tempo di comparsa (T), dipendente dall'età e dal sesso in base alla suscettibilità (S).

Il rischio di una ADR dipende da diverse variabili, correlate alle caratteristiche del farmaco e del paziente considerato.

 

Fattori correlati al paziente

Fattori correlati al farmaco

Variabilità farmacocinetica

Posologia

Variabilità farmacodinamica

Indice terapeutico

 

Via e modalità di somministrazione

Preparazione farmaceutica

 

 Per quanto riguarda il metabolismo dei farmaci, la maggior parte di essi è metabolizzata a livello epatico; alcuni anche in altri distretti (per esempio, nel sistema nervoso). I principali fattori che possono influenzare il metabolismo sono: flusso epatico, malattie epatiche, età, fattori genetici e interazione tra farmaci.

Per i fattori genetici, è nota l’influenza dello stato di acetilatore (lento o rapido) sulla suscettibilità agli effetti avversi da parte di farmaci la cui eliminazione dipende da questo tipo di polimorfismo metabolico. Allo stato attuale esistono dati relativi a diversi farmaci, tra cui neurolettici, antidepressivi triciclici e il propafenone, per i quali una carenza del citocromo CYP2D6 comporta un aumento del rischio di ADR dose-dipendenti.

Anche l’età può modulare la suscettibilità ad una ADR, ad esempio nel paziente anziano risulta diminuita la capacità di eliminazione del farmaco correlata alla senescenza, ma si può evidenziare anche una variazione di sensibilità a livello farmacodinamico. Un ulteriore esempio da prendere in considerazione è il rallentato metabolismo del cloramfenicolo nel prematuro, poiché nel fegato neonatale l’attività dell’UDP-glucoronil transferasi (che coniuga il cloramfenicolo) è bassa. Il neonato può quindi manifestare il collasso circolatorio periferico (grey syndrome).

La suscettibilità può dipendere dal sesso, le donne infatti sembrano avere ADR più frequenti e gravi (neuropatia, pancreatite ecc.) con vari inibitori delle proteasi e con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi; hanno inoltre maggiore suscettibilità a sviluppare ADR cardiache (per esempio torsione di punta), forse a causa delle variazioni ormonali correlate al ciclo mestruale.

L’interazione tra farmaci riveste un ruolo di primaria importanza nella patogenesi delle ADR e si verifica quando la risposta farmacologica in seguito a contemporanea somministrazione di due farmaci è differente rispetto a quella attesa da un unico farmaco preso singolarmente. Molti farmaci infatti sono in grado di ridurre o aumentare il proprio metabolismo o quello di altri farmaci principalmente attraverso un aumento o una riduzione degli enzimi coinvolti. L’azione risultante dei due farmaci può portare ad un potenziamento (solo uno dei due farmaci esercita l'effetto, il secondo lo potenzia), ad un effetto sinergico (i due farmaci esercitano lo stesso effetto ma con meccanismi diversi e l'effetto finale è superiore alla somma algebrica delle risposte individuali) o alla diminuzione (effetto antagonista) dell'effetto di uno o più di essi, o provocare una reazione nuova e inaspettata. L’interazione tra farmaci è una risultante non solo della contemporanea somministrazione dei farmaci ma anche di altri fattori correlati ai singoli farmaci, alle caratteristiche del paziente, al setting in cui i farmaci sono prescritti ed alla capacità del medico di riconoscere e diagnosticare una interazione tra farmaci. Il rischio di interazione aumenta nel caso in cui sono coinvolti farmaci che agiscono sullo stesso sito d’azione o sullo stesso distretto anatomico; i pazienti con patologie croniche o con polipatologie e quindi sottoposti a politerapie, sono i soggetti a maggior rischio di interazioni.

La dieta può modificare la biodisponibilità di alcuni farmaci, anche se non sono emersi molti dati a riguardo, è risultato rilevante l’interazione del succo di pompelmo che attraverso l’inibizione degli enzimi epatici del CYP450 causa un aumento della concentrazione del farmaco e quindi successiva tossicità con effetti avversi anche gravi. Un ulteriore esempio è fornito dal cavolo che è in grado di stimolare il metabolismo del paracetamolo, assunto contemporaneamente, con conseguente diminuzione della sua efficacia clinica. Anche prodotti a base di erbe e prodotti omeopatici possono causare interazioni con i farmaci tradizionali (per esempio l’hypericum perforatum può alterare il metabolismo a livello epatico di diversi farmaci).

La presenza di patologie concomitanti rende più arduo il processo di diagnosi differenziale e quindi l’attribuzione di causalità a un farmaco. I farmaci possono esacerbare condizioni cliniche preesistenti, soprattutto in pazienti anziani (per esempio, diabete e diuretici tiazinici, cadute e benzodiazepine a lunga durata d’azione, malattia di Parkinson e metoclopramide, ipertensione e FANS).

In base alla gravità

La vigente normativa richiede di porre particolare attenzione a definire la gravità della reazione segnalata in quanto, a seconda della gravità, cambia la tempistica di trasmissione elettronica delle schede alla banca dati Eudravigilance (EV). Le segnalazioni di ADR hanno un proprio peso in relazione alla gravità del danno provocato. Il criterio di gravità non è stabilito su base soggettiva, per cui non hanno senso le affermazioni media gravità, gravità moderata ecc. Una reazione è definita grave quando:

·         È fatale

·         Ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione

·         Ha provocato invalidità grave o permanente

·         Ha messo in pericolo la vita del paziente

·         Ha causato anomalie congenite e/o difetti alla nascita

 

La reazione è grave anche quando:

a.       riporta un evento clinicamente rilevante a prescindere dalle conseguenze. Per facilitare questa valutazione l’EMA ha pubblicato sul suo sito una lista di eventi considerati rilevanti (lista IME=Important Medically Event) reperibile all’ indirizzo web

https://www.ema.europa.eu/en/search/search?search_api_views_fulltext=%E2%80%9CImportant+Medical+Events%E2%80%9D+list

 

b. viene riportata la mancanza di efficacia per alcuni prodotti come farmaci salvavita, contraccettivi, vaccini;

c. si tratta di una qualunque reazione riconducibile a:

  • disturbi congeniti, familiari e genetici
  • neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)
  • infezioni e infestazioni.
  • trasmissione di un agente infettante attraverso il medicinale

 

 

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